孙可望很生气，后果很严重，兄弟终于反目成仇。1657年，孙可望从贵阳发兵，合兵14万，进攻云南，要李定国、刘文秀交出永历帝。昆明城中，李定国、刘文秀只有抗清剩下的残兵，兵力不到三万。张献忠的养子们在曲靖（位于云南省东部）30里外的交水再度相逢。而这一次，他们已是对手。
孙可望多年来骄横跋扈，不得人心，手下的原大西军将士自然都不愿为他效力，纷纷阵前倒戈。李定国本来还为寡不敌众而一筹莫展，却奇迹般取胜。众叛亲离之际，孙可望竟和手下仅剩的十余人来到武冈清军大营，向多年的对手、杀父仇人清廷投降。这里正是李定国入湘抗清时最先取得胜利的地方。
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孙可望投降后，将西南三省虚实全部禀告清廷，这使刚刚经历一番内讧的永历朝廷岌岌可危。
1657年二月，清朝派出三路大军南下。吴三桂一路从陕西汉中出发，经蜀地入黔；卓布泰一路向湖南进军，经广西进攻贵州；罗托和洪承畴一路，从湖南直扑贵州，其中，洪承畴还从孙可望的降官中选出熟悉云贵地理的汉人作为向导。历经两次攻打广东无果，又与孙可望所部内战，李定国早已心力交瘁。